重磅 II NMPA发布5个公开征求意见，含《化学药品注册分类及申报资料要求（征求意见稿）》等文件意见 药品圈 4月30日 小编： 为做好《药品注册管理办法》配套文件制修订工作，国家药监局组织起草了《化学药品注册分类及申报资料要求》、《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》、《化学药品注册受理审查指南》、《化学药品变更受理审查指南》等5个化学药品注册及变更相关配套文件的征求意见稿（见附件1—5），现向社会公开征求意见。请于2020年5月30日前将有关意见或建议填写反馈意见表（附件6），并以电子邮件形式反馈至国家药监局，邮件标题请注明反馈意见的文件名称。 反馈意见电子邮箱： 附件：1.化学药品注册分类及申报资料要求（征求意见稿）及起草说明 2.已上市化学药品变更事项及申报资料要求（征求意见稿）及起草说明 3.已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）及起草说明 4.化学药品注册受理审查指南（征求意见稿）及起草说明 5.化学药品变更受理审查指南（征求意见稿） 6.反馈意见表 国家药监局综合司 2020年4月29日 附件1-1 化学药品注册分类及申报资料要求 (征求意见稿) 一、化学药品注册分类 化学药品注册分类分为创新药、改良型新药、仿制药、境外已上市境内未上市化学药品，具体分为如下5个类别： 1类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。 2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。 2.1含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体，或者对已知活性成份成酯，或者对已知活性成份成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），且具有明显临床优势的药品。 2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的药品。 2.3含有已知活性成份的新复方制剂，且具有明显临床优势。 2.4含有已知活性成份的新适应症的药品。 3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。 4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。 5类：境外上市的药品申请在境内上市。 5.1境外上市的原研药品和改良型药品申请在境内上市。改良型药品应具有明显临床优势。 5.2境外上市的仿制药申请在境内上市。 原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。 参比制剂是指经国家药品监督管理部门评估确认的仿制药研制使用的对照药品。 二、相关注册管理要求 （一）化学药品1类为创新药，应含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值，不包括改良型新药中2.1类的药品。含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物的新复方制剂，应按照化学药品1类申报。 （二）化学药品2类为改良型新药，在已知活性成份基础上进行优化，应比改良前具有明显临床优势。已知活性成份指境内或境外已上市药品的活性成份。该类药品同时符合多个情形要求的，须在申报时一并予以说明。 （三）化学药品3类为境内生产的仿制境外已上市境内未上市原研药品的药品，具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，并证明质量和疗效与参比制剂一致。 有充分研究数据证明合理性的情况下，规格和用法用量可以与参比制剂不一致。 （四）化学药品4类为境内生产的仿制境内已上市原研药品的药品，具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，并证明质量和疗效与参比制剂一致。 （五）化学药品5类为境外上市的药品申请在中国境内上市。其中化学药品5.1类为原研药品和改良型药品，改良型药品在已知活性成份基础上进行优化，应比改良前具有明显临床优势；化学药品5.2类为仿制药，仿制药应与参比制剂质量和疗效一致。境内外同步研发的境外生产仿制药，应按照化学药品5.2类申报，如申报临床试验，不要求提供允许药品上市销售证明文件。 （六）境内生产的药品增加境外已批准境内未批准的适应症应按照化学药品3类申报。已在境内上市的境外原研药品增加境外已批准境内未批准的适应症按照化学药品5.1类申报。 （七）药品上市申请审评审批期间，药品注册分类和技术要求不因相同活性成份的制剂在境内外获准上市而发生变化。 三、申报资料要求 （一）申请人提出药物临床试验、药品上市注册及化学原料药申请，应按照国家药品监管部门公布的相关技术指导原则的有关要求开展研究，并按照现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》（以下简称CTD）格式编号及项目顺序整理并提交申报资料。不适用的项目可合理缺项，但应标明不适用并说明理由。 （二）申请人在完成临床试验提出药品上市注册申请时，应在CTD基础上以光盘形式提交临床试验数据库。数据库格式以及相关文件等具体要求见临床试验数据递交相关指导原则。 （三）国家药监局药审中心将根据药品审评工作需要，结合ICH技术指导原则修订情况，及时更新CTD文件并在中心网站发布。 附件1-2 化学药品注册分类及申报资料要求起草说明 （略） 附件2-1 已上市化学药品变更事项及申报资料要求(征求意见稿) 一、国家药品监管部门审批的补充申请事项 （一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更研究相关技术指导原则中属于重大变更的事项及指导原则中注明需审批的其他变更事项。 （二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更技术指导原则中属于重大变更及中等变更事项。 （三）使用药品商品名。 （四）国家药品监管部门规定需要审批的其他事项。 二、国家或省级药品监管部门备案事项（境内生产药品报持有人所在地省级药品监管部门备案，境外生产药品报国家药品监督管理局药品审评中心备案） （一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更研究相关技术指导原则中属于中等变更的事项。 （二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更技术指导原则中属于微小变更的事项。 （三）改变不涉及技术审评的药品注册证书载明信息。 （四）药品分包装的申请及其变更。 （五）国家药品监管部门规定需要备案的其他事项。 三、年报事项 （一）按照国家药品监管部门已上市化学药品药学变更研究的相关指导原则中属于微小变更的事项 （二）国家药品监管部门规定的需要年报的其他事项。 申报资料要求 药品上市许可持有人应按以下编号及顺序提交申报资料，不适用的项目应注明不适用并说明理由。年报事项按照国家药品监管部门公布的有关年报的相关规定执行。 1.药品注册证书及其附件的复印件 包括申报药品历次获得的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。如药品注册证书、补充申请批件、药品标准制修订件等。附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺、说明书、标签及其他附件。 2.证明性文件 （1）境内持有人及境内生产企业的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照。 境外持有人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书以及境外生产药品注册代理机构的营业执照复印件。 对于境外生产药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证认证文书及其中文译本。具体格式要求参见化学药品相关受理审查指南。生产国家或者地区药品管理机构不能出具有关证明文件的，可以依据当地法律法规的规定做出说明。 （2）改变不涉及技术审评的药品注册证书载明信息涉及事项，提交证明文件的具体要求参见化学药品相关受理审查指南。 3.检查相关信息 根据申请变更事项包括药品研制情况信息表、药品生产情况信息表、现场主文件清单、药品注册临床试验研究信息表、临床试验信息表、质量标准、生产工艺信息表、标准复核意见及样品检验报告。 4.药学研究资料 按照国家药品监管部门公布的已上市化学药品药学变更研究相关技术指导原则开展研究，根据相关技术指导原则对各类变更事项的具体要求，分别提供部分或全部药学研究实验资料和必要的原注册申请相关资料。 5.药理毒理研究资料 按照国家药品监督管理部门公布的药理毒理相关技术指导原则开展研究，根据相关技术指导原则对各类变更事项的具体要求，分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料。 6.临床研究资料 药品上市许可持有人应当按照国家药品监管部门公布的已上市药品临床变更相关技术指导原则开展研究。根据相关技术指导原则对各类变更事项的具体要求，分别提交相关资料。要求进行临床试验的，应当按照相关技术指导原则开展临床试验。不要求进行临床试验的，应提供有关临床资料。 附件2-2 已上市化学药品变更事项及申报资料要求起草说明 （略） 附件3-1 已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿） 一、概述 本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂。 根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。 药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。 持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类。持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。 本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。 本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参考颁布的相关技术指导原则。 二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则 （一）持有人是变更研究的主体 持有人应对药品的研发和生产、质量控制、产品的性质等有着全面和准确的了解。当考虑进行变更时，持有人应当清楚变更的原因、变更的程度及对药品的影响，针对变更开展相应的研究工作，并对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。 本指导原则按照重大变更、中等变更、微小变更列出研究验证工作要求，考虑到每种变更类型包括多种变更情形，每种变更情形需要进行的研究工作可能有所不同，所以本指导原则中列出的研究验证工作有时可能不能涵盖该变更情形下所需要的全部研究工作，有时可能部分研究工作不适用，所以持有人需要结合品种特点和变更情况，参考本指导原则，设计并开展相关研究，确定变更对药品的安全性、有效性或质量可控性产生的影响，确定变更实施的可行性。 （二）全面评估变更对药品产生影响的程度 药品处方、生产工艺、场地、批量、质量标准等某一个方面的变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响。 药品发生变更后，需通过全面的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，包括化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等各方面的影响。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质、变更对药品影响程度等综合考虑确定。当体外研究结果无法准确判定变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响时，需考虑进行体内等效性研究。严格意义上讲，变更前后并不必须保持完全一致，但需保持等同、等效，即药品质量具有可比性、临床等效。 （三）关于研究用样品的考虑 已上市化学药品药学变更发生在药品获准上市后的生产阶段，变更研究验证应采用中试及以上规模的样品。 在对变更后药品进行研究时，各项研究（如处方研究、工艺研究与验证、溶出度比较研究、杂质谱比较研究、检测方法学验证、稳定性研究等）应符合相关指导原则要求。在进行药学对比研究时，如果变更前的药品是按照质量和疗效与参比制剂一致的技术要求批准上市的，可以考虑与变更前药品进行药学对比研究。对于需要进行BE研究的，BE研究通常建议与参比制剂进行。参比制剂应符合国家药品监督管理局的相关要求。 （四）关联变更 药品某一项变更往往不是独立发生的。例如，批量变更往往同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方变更可能伴随或引发药品质量标准变更，增加规格可能会调整处方等。本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。 对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于本指导原则中各项变更的不同类别，可按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。 （五）对于稳定性研究的考虑 对于稳定性研究，在按照本指导原则中提出的相关要求进行研究时，应充分考虑研究工作和研究结果能否充分反映变更后药品的稳定性情况，必要时需要增加研究批次或者延长研究时间。 在按照本指导原则提供稳定性研究资料的同时，应承诺按照稳定性研究方案在有效期内考察长期稳定性并在年报中进行报告。 （六）关注原辅包变更对制剂的影响 原辅包的各项变更，如生产工艺的变更、生产场地的变更、批量的变更、质量标准的变更等，可能对原辅包的质量存在影响，进而对制剂产生影响。鼓励制剂持有人与各个生产商和供应商签订质量协议。 以原料药变更为例，当原料药发生变更时，建议及时通知制剂持有人。制剂持有人在原料药变更研究的基础上，进一步研究和评估原料药所发生的变更对制剂的影响，重点关注与制剂生产和质量相关的原料药的物理性质、杂质状况、质量控制要求、稳定性等是否发生变更，并考虑对采用变更前后原料药制备的制剂进行全面对比研究等。根据研究和评估结果，对制剂相应进行年报、备案、补充申请。 三、变更原料药生产工艺 变更原料药生产工艺主要指化学合成原料药生产工艺或半合成原料药的化学合成及之后生产工艺的变更，一般包括变更合成路线（含延长/缩短合成路线，变更反应试剂和起始原料）、变更生产条件、变更物料控制/过程控制及其它可能的变更。生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需考虑分别进行相应的研究工作。变更后，应对原料药或中间体的有关物质、含量测定等方法的适用性进行评估，必要时重新进行方法学验证。如标准中检查方法发生了变更，需按本指导原则相关章节进行研究。对于变更合成路线的，变更后合成路线中起始原料的选择应符合ICH Q11的相关要求。 最后一步反应中间体：本指导原则中最后一步反应仅限于形成共价键的反应，成盐等反应不包括在内。 杂质状况：本指导原则中的杂质状况主要指原料药/中间体/起始原料中杂质的种类与含量。 研究变更前后杂质状况采用的杂质检查方法应对原有杂质和新产生的杂质均可以进行有效的分离和检测。对于新建立的杂质检查方法，需进行翔实的方法学研究。变更前后杂质水平的比较需采用统一的方法进行，一般考察连续三批或以上大生产批量样品，并与三批或以上变更前产品结果进行比较。当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况一致：①新增杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》及国际通行指导原则如ICH Q3A规定的鉴定限度；②已有杂质（包含立体异构体）及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；③新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》及国际通行指导原则如ICH Q3C的有关规定；④新的无机杂质符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的有关要求。⑤在原料药生产工艺变更中，应参考ICH M7对致突变杂质进行考察。 （一）微小变更 1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）增加新的生产过程控制方法或制订更严格的过程控制限度，以更好地控制药品生产和保证药品质量。如果因为原料药生产过程中发现存在工艺缺陷或稳定性问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。 （2）变更原料药生产工艺中所用反应试剂、溶剂和包装材料的供应商、质量标准或级别，但不降低反应试剂、溶剂和包装材料的质量。 （3）在非最后一步反应前增加或变更溶剂，且在变更前原料药合成工艺中已使用的，原料药杂质状况应保持不变。 （4）提高起始原料、中间体的质量标准。 （5）材质、设计和工作原理相同的生产设备的变更，但是已批准的生产工艺或过程控制限度不变。 2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和原因，提供工艺变更的研究资料。 （2）提供变更后一批样品的批生产记录。 （3）按照现行质量标准，对变更后一批样品进行检验。 （4）在年报中报告首批样品的长期稳定性试验数据。 （二）中等变更 1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）在原批准工艺路线基础上延长工艺路线，将原起始原料作为中间体，其中中间体的工艺路线与原起始原料一致。 （2）最后一步化学反应之前的工艺步骤中，反应试剂、生产条件等的变更（三（一）1（3）、三（三）1（7）除外），但原料药杂质状况未发生变化。 （3）起始原料的合成路线或供应商发生变更，但原料药杂质状况未发生变化。 （4）变更起始原料、中间体的质量标准（三（一）1（4）除外），变更后起始原料、中间体的质量控制水平不得降低。 （5）无菌原料药的以下情形： ①变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变），且超出原批准范围的。 ②除菌工艺过滤器从单一过滤器改为两个无菌级过滤器串联，或药液重复过滤的过滤工艺变更等。 （6）原料药生产工艺中的设备变更，原料药杂质状况或物理特性（如粒度、晶型等）未发生变化。例如： l 将热稳定性中间体或原料药的干燥工艺由一种变更为另一种（例如托盘烘箱改为流化床或旋转锥形真空干燥器）。 l 不影响原料药粒度的粉碎设备的变更。 （6）在生产工艺中增加返工工序。 2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和原因，对变更后的工艺进行研究和验证。 对于无菌原料药，还需进行无菌/灭菌工艺验证。 （2）提供变更后一批样品的批生产记录。 （3）对变更前后原料药进行质量对比研究，重点证明变更前后原料药的杂质状况、物理特性和微生物水平保持一致。 （4）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （5）对变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。 （三）重大变更 1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）原料药合成路线发生变更（三（二）1（1）除外）。 （2）起始原料的合成路线或供应商发生变更，对原料药杂质状况可能产生影响。 （3）最后一步反应中间体形成步骤之后工艺步骤的生产工艺变更（如结晶溶剂）。 （4）在原料药生产工艺中的设备变更，可能导致原料药杂质状况或物理特性发生变化。例如： l 热不稳定中间体或原料药所用干燥设备改为不同操作原理和不同设计的设备。 l 采用不同设计和操作原理的粉碎设备。 l 原料药最后溶解步骤或其后所做的设备变更。 （5）无菌原料药生产过程变更可能影响无菌保证水平的以下情形： ①变更原料药灭菌/无菌工艺，从除菌过滤、干热灭菌、辐射灭菌中的一种工艺变更为另一种工艺。 ②无菌生产工艺中使用的过滤器材料或孔径的变更。 ③无菌生产工艺中冻干曲线的变更。 ④无菌生产工艺中步骤的增加、减少或替代。 ⑤无菌工艺生产线增加由不同材料（如不锈钢与玻璃、或不同塑料之间的变更）制造、且与无菌溶液或药物成分直接接触的新设备，或者减少无菌工艺生产线的设备。 （6）在生产工艺中增加重新加工工序。 （7）放宽或删除批准的工艺参数或过程控制限度，对原料药的总体质量杂质状况和物理特性可能产生影响。 （8）其他导致原料药杂质状况和理化性质与变更前不一致的变更。 2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和原因，对变更后工艺进行研究和验证。 对于无菌原料药，还需进行无菌/灭菌工艺验证。 （2）对变更后的原料药或变更中间体进行结构确证。 （3）提供变更后一批样品的批生产记录。 （4）对变更前后原料药进行质量对比研究，重点考察变更前后样品的杂质状况、物理特性和微生物水平。 （5）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （6）对变更后三批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供3～6个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。 四、变更制剂处方中的辅料 变更制剂处方中的辅料包括变更辅料种类、用量、供应商、级别等。一般来说，辅料种类的变更属于重大变更，去除或部分去除着色剂、矫味剂除外，普通口服固体制剂变更包衣材料的配方，如已在其他药品中批准使用且不影响制剂的溶出行为、质量和稳定性，属于微小变更。改变着色剂、矫味剂的种类或增加其用量均属于重大变更，但可以考虑免除生物等效性研究。非无菌半固体制剂中防腐剂的变更单独考虑，不列入变更量总和，其重大变更也可以考虑免除生物等效性研究。 处方中各辅料用量的变化应以原批准的处方（如关键临床试验批或BE批）作为比较目标，而不是以微小变更或中等变更后的处方作为比较目标。 本指导原则中制剂处方中辅料的中等变更应按照审批类变更提出补充申请。 本指导原则未涵盖的剂型的辅料种类、用量、级别的变更，建议按照审批类变更提出补充申请；辅料供应商及辅料质量标准的变更参考其他剂型的要求进行研究。 （一）微小变更 1、普通口服固体制剂 1.1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）变更辅料供应商，但是辅料的级别以及质量标准不变，该变更不影响药物的溶出行为、质量和稳定性。 （2）去除或部分去除着色剂、矫味剂，或者将印字油墨的成分改为另外一种在已批准药物中使用的成分。 （3）提高辅料的质量标准（如收紧质控限度）或者因中国药典版本的更新或增补而引起的质量标准的变更。 （4）变更辅料用量。 辅料用量的改变，以其占原批准处方总重量的百分比（w/w）计算，应小于或等于下表中的百分比范围。 表4-1变更普通口服固体制剂的辅料用量（微小变更） 辅料 辅料占原批准处方总重量的百分比（w/w） 填充剂 ±5 崩解剂 淀粉 ±3 其他 ±1 粘合剂 ±0.5 润滑剂 硬脂酸钙或硬脂酸镁 ±0.25 其他 ±1 助流剂 滑石粉 ±1 其他 ±0.1 薄膜衣 ±1 主药按标示量的100%投料。所有辅料用量的变更总和应不超过5%（例如：一个产品的处方包括活性成分A、乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁，乳糖和微晶纤维素用量发生变更，变更总和不应超过5%，例如乳糖增加2.5%，同时微晶纤维素减少2.5%，则变更总和为5%）。 单剂量处方总重量应与原批准总重量或总重量范围相同，否则应按照中等或者重大变更进行研究。 如同一种辅料在制剂中发挥不同的作用，建议按照最严格的变更进行分类，如淀粉糊作为粘合剂，淀粉同时还有崩解剂的作用，推荐的微小变更的限度为0.5%。 1.2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和原因，提供相关研究资料。 （2）对变更后一批样品进行检验。 （3）进行溶出度检查。 （4）在年报中报告首批样品的长期稳定性试验数据。 2、口服缓释/控释制剂、肠溶制剂 对于此类制剂，需要采用适当的证明手段（如药物释放机制和制备方法），证明哪些是对药物释放有显著影响的辅料，即释药控制性辅料，哪些是对药物释放影响不大的辅料，即非释药控制性辅料，处方中每种辅料的作用均应明确。以膜控型缓释片为例，缓释包衣材料乙基纤维素、增塑剂、致孔剂都可归为释药控制性辅料，而片芯填充剂微晶纤维素等辅料属于非释药控制性辅料。两类辅料用量变更计算方法不同，变更允许限度也是不同的。 2.1、变更情况 2.1.1、非释药控制性辅料的变更 此类变更包括但不限于以下情形： （1）变更辅料供应商，但是辅料的级别以及质量标准不变。该变更不影响药物的释放行为、质量和稳定性。 （2）去除或部分去除着色剂、矫味剂，或者将印字油墨的成分改为另外一种在已批准药物中使用的成分。 （3）提高辅料的质量标准（如收紧质控限度）或者因中国药典版本的更新或增补而引起的质量标准的变更。 （4）变更辅料用量。 非释药控制性辅料用量的变化，按其占原批准处方总重量的百分比（w/w）计算，应小于或等于下表中的百分比范围。 表4-2变更口服缓释/控释制剂、肠溶制剂中的非释药控制性辅料的用量（微小变更） 辅料 辅料占原批准处方总重量的百分比（w/w） 填充剂 ±5 崩解剂 淀粉 ±3 其他 ±1 粘合剂 ±0.5 润滑剂 硬脂酸钙或硬脂酸镁 ±0.25 其他 ±1 助流剂 滑石粉 ±1 其他 ±0.1 薄膜衣 ±1 主药按标示量的100%投料。所有辅料用量的变更总和不超过5%。单剂量处方总重量应与原批准总重量或总重量范围相同，否则应按照中等或者重大变更进行研究。 2.1.2、释药控制性辅料的变更 此类变更包括但不限于以下情形： （1）变更辅料供应商，但是辅料的级别以及质量标准不变。该变更不影响药物的释放行为、质量和稳定性。 （2）提高辅料的质量标准（如收紧质控限度）或者因中国药典版本的更新或增补而引起的质量标准的变更。 （3）变更辅料用量。 释药控制性辅料的变化，按其占原批准处方中所有释药控制性辅料总重量的百分比（w/w）计算，应不超过5%。主药按标示量的100%投料。所有释药控制性辅料用量的变更总和应不超过5%。产品总重量应与原批准重量相同，否则应按照中等或者重大变更进行研究。 例如：对于一个处方由活性成分A、乙基纤维素和增塑剂组成的制剂，如果其变更符合微小变更的规定，那么乙基纤维素和增塑剂的变化量占乙基纤维素和增塑剂总重量百分比的总和不应超过5%，如乙基纤维素增加2.5%，增塑剂减少2.5%，则变更总和为5%。 2.2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和原因，提供相关研究资料。 （2）对变更后一批样品进行检验。 （3）进行释放度检查。 （4）在年报中报告首批样品的长期稳定性试验数据。 3、非无菌半固体制剂 3.1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）去除或部分去除着色剂、矫味剂。 （2）提高辅料的质量标准（如收紧质控限度）或者因中国药典版本的更新或增补而引起的质量标准的变更。 （3）变更辅料用量。 各辅料用量变更不超过该辅料原批准用量的5%，所有辅料用量的变更总和应不超过5%。但由于处方改变而导致稀释剂（如水）用量变更幅度允许超出此范围。 （4）防腐剂用量的变更不超过原批准用量的10%。 （5）结构为单一化学实体（纯度≥95%）的赋形剂供应商的变更，或者其他辅料供应商、级别的变更，该变更不影响药物的释放行为、质量和稳定性。 3.2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和原因，提供相关研究资料。 （2）对变更后一批样品进行检验。 （3）在年报中报告首批样品的长期稳定性数据。 （4）如防腐剂发生变更，应进行规定范围内抑菌剂最低浓度的抑菌效力试验。 （二）中等变更 1、普通口服固体制剂 1.1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）变更辅料的级别、质量标准，如用微晶纤维素PH200替代微晶纤维素PH101（质量标准的微小变更除外）。 （2）变更辅料用量。 辅料用量的改变，以其占原批准处方总重量的百分比（w/w）计算，超过微小变更的范围，但小于或等于下表中的百分比范围。 治疗窗窄的药物以及低溶解性、低渗透性药物（BCSⅣ类）的用量变化超过微小变更，均应按照重大变更进行研究。 表4-3变更普通口服固体制剂的辅料用量（中等变更） 辅料 辅料占原批准处方总重量的百分比（w/w） 填充剂 ±10 崩解剂 淀粉 ±6 其他 ±2 粘合剂 ±1 润滑剂 硬脂酸钙或硬脂酸镁 ±0.5 其他 ±2 助流剂 滑石粉 ±2 其他 ±0.2 薄膜衣 ±2 主药按标示量的100%投料。所有辅料用量的变更总和不超过10%。 1.2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和原因，对变更后的处方进行研究。 （2）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （3）提供变更后一批样品的批生产记录。 （4）对变更前后样品进行比较研究，变更前后药物溶出行为、或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标、杂质状况保持一致。 （5）对变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。 2、口服缓释/控释制剂、肠溶制剂 2.1、变更情况 2.1.1、非释药控制性辅料的变更 此类变更包括但不限于以下情形： （1）变更辅料的级别、质量标准（质量标准的微小变更除外）。 （2）变更辅料用量。 非释药控制性辅料用量的改变，按其占原批准处方总重量的百分比（W/W）计算，超过微小变更的范围，但小于或等于下表中的百分比范围。 表4-4变更口服缓释/控释制剂、肠溶制剂中的非释药控制性辅料用量（中等变更） 辅料 辅料占原批准处方总重量的百分比（w/w） 填充剂 ±10 崩解剂 淀粉 ±6 其他 ±2 粘合剂 ±1 润滑剂 硬脂酸钙或硬脂酸镁 ±0.5 其他 ±2 助流剂 滑石粉 ±2 其他 ±0.2 薄膜衣 ±2 主药按标示量100%投料。所有非释药控制性辅料用量的变更总和不超过10%。 2.1.2、释药控制性辅料的变更 此类变更包括但不限于以下情形： （1）变更释药控制性辅料的级别、质量标准（质量标准的微小变更除外）。 （2）变更释药控制性辅料用量。 释药控制性辅料用量的改变，按其占原批准处方中所有释药控制性辅料总重量的百分比（w/w）计算，超过微小变更的范围，但不超过10%。主药按标示量100%投料。 2.2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和变更的原因，对变更后的处方进行研究。 （2）对三批变更后样品进行检验。 （3）提供变更后一批样品的批生产记录。 （4）对变更前后样品进行比较研究，变更前后药物溶出行为、或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标、杂质状况保持一致。 （5）对变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。 3、非无菌半固体制剂 3.1、变更情况 包括但不限于以下情形： （1）变更辅料用量。 各辅料用量的变更超过微小变更的范围，但不超过原批准用量的10%。所有辅料用量的变更总和不超过10%。由于处方改变而导致稀释剂（如水）用量变更允许超出此范围。 （2）防腐剂用量的变更大于原批准用量的10%，不超过20% 。 （3）微小变更中未涵盖的赋形剂供应商的变更。 （4）变更赋形剂的级别、质量标准（质量标准的微小变更除外）。 3.2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和原因，对变更后的处方进行研究。 （2）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （3）提供变更后一批样品的批生产记录。 （4）对变更前后样品进行比较研究，变更前后药物释放行为、或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标、杂质状况保持一致。 （5）对变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。 （6）如变更防腐剂，应进行规定范围内抑菌剂最低浓度的抑菌效力试验。 （三）重大变更 1、普通口服固体制剂 1.1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）辅料用量变化超过了中等变更的范围。 （2）治疗窗窄的药物的辅料用量变化超过了微小变更的范围。 （3）低溶解性、低渗透性药物（BCSⅣ类）的辅料用量变化超过了微小变更的范围。 （4）变更前后样品的溶出行为不一致。 1.2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和变更的原因，对变更后的处方进行研究和验证。 （2）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （3）提供变更后一批样品的批生产记录。 （4）根据变更的具体情况、制剂特点及药物性质，选择适当的项目对变更前后样品进行比较研究，重点比较变更前后药物的溶出行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标，杂质状况等。 （5）对变更后三批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供3～6个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。 （6）一般需考虑进行生物等效性研究。如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。 2、口服缓释/控释制剂、肠溶制剂 2.1、变更情况 （1）非释药控制性辅料用量的变化超过了中等变更的范围。 （2）释药控制性辅料用量的变化超过了中等变更的范围。 （3）治疗窗窄的药物的释药控制性辅料用量的变化超过了微小变更的范围。 （4）变更前后样品的释放行为不一致。 2.2、研究验证工作 （1）说明具体变更情况和原因，对变更后的处方进行研究和验证。 （2）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （3）提供变更后一批样品的批生产记录。 （4）根据变更的具体情况、制剂特点及药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点比较变更前后药物的释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标，杂质状况等。 （5）对变更后三批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供3～6个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。 （6）一般需考虑进行生物等效性研究。如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。 3、非无菌半固体制剂 3.1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）辅料用量的变更超过了中等变更的范围。 （2）防腐剂用量的变更超过原批准用量的20%（包括删除防腐剂）或者变更防腐剂种类。 3.2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和理由，对变更后处方进行研究和验证。 （2）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （3）提供变更后一批样品的批生产记录。 （4）对变更前后样品进行比较研究，重点对比变更前后药物的释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标，杂质状况等。 （5）对变更后三批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供3～6个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。 （6）如变更防腐剂，应进行规定范围内抑菌剂最低浓度的抑菌效力试验。对于新防腐剂，应建立新的含量测定方法，并进行相关的验证，证明防腐剂不干扰其他项目的检测。 （7）一般需考虑进行体内生物等效性研究。如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。 五、变更制剂生产工艺 制剂生产工艺变更包括变更制剂生产工艺、变更制剂生产过程质量控制方法及限度、变更制剂生产设备。 制剂生产工艺发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更对制剂的影响程度，②制剂生产工艺的复杂难易等。研究工作中宜重点关注生产工艺变更是否涉及制剂生产的关键环节或重要参数，因为这些关键生产环节或操作参数对保证药品质量非常重要。无菌制剂的生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。 （一）微小变更 1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）增加新的生产过程控制的方法，以更好地控制药品生产和保证药品质量。如果因为制剂生产过程中出现工艺缺陷或稳定性问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。 （2）片剂硬度的变更，但变更前后的药物溶出行为没有改变。 （3）普通口服固体制剂混合时间（粉末混合、颗粒混合）和干燥时间的变更；溶液型制剂混合时间的变更。 上述变更均不应改变中间体内控标准或过程控制的限度。 （4）普通口服片剂、胶囊剂或栓剂形状、尺寸的微小变化，但变更前后的药物溶出行为没有改变。例如，片剂边缘或表面弧度的轻微调整。 （5）普通口服固体制剂、栓剂印记变更。这种变更包括在片剂、胶囊剂或栓剂表面增加、删除或修改印字、标记等，但功能性刻痕除外。 （6）溶液型制剂或用于单元操作的溶液（如制粒溶液）中的组份（原料药除外）加入顺序、非无菌半固体制剂的水相配制时或油相配制时辅料的加入顺序的变更。 （7）去除或减少之前用于补偿生产损耗而造成的制剂生产批的处方过量投料。 （8）设计和工作原理相同的生产设备的变更，但已批准的生产工艺或过程控制限度不变。 （9）非无菌条件下物料前处理增加过筛步骤，以除去结块。 （10）采用终端灭菌工艺生产的无菌制剂，过滤步骤的工艺参数变更。 2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和原因，提供相关研究资料。 （2）提供变更后一批样品的批生产记录。 （3）对变更后一批样品进行检验。 （4）进行溶出度/释放度检查。 （5）在年报中报告首批样品的长期稳定性试验数据。 （二）中等变更 此类变更不应引起制剂生产工艺的根本性改变。 1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）普通口服片剂、胶囊剂或栓剂形状、尺寸的显著变化，但变更前后的药物溶出行为没有改变。例如，圆形改为异形等。 （2）普通口服制剂及非无菌半固体制剂生产中采用设计和工作原理不同的设备替代另一种设备。例如，高速剪切制粒机变更为流化床制粒机，双锥型混合机变更为三维运动混合机。 （3）对于无菌制剂，包括以下情形： ①采用终端灭菌工艺生产的无菌制剂，取消中间过程的滤过环节，或变更过滤器的材料和孔径； ②变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变），且超出原批准范围的。 ③除菌过滤工艺从单一过滤器改为两个无菌级过滤器串联，或药液重复过滤的变更。 ④玻璃包装容器干热除热原工艺的变更。 2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和原因，对变更后工艺进行研究和验证。对于无菌制剂，必要时还需进行无菌/灭菌工艺验证。 （2）提供变更后一批样品的批生产记录。 （3）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （4）对变更前后的样品进行质量对比研究，变更前后样品的溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标，杂质状况保持一致。 （5）对变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。 （三）重大变更 1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）制剂生产过程或生产工艺发生重大变化的，如口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反变更；如生产过程干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反变更等。 （2）可能影响制剂关键质量属性的工艺参数变更。例如：缓控释/肠溶薄膜包衣工艺参数的变更，无菌制剂冻干曲线的变更，非无菌半固体制剂均质时间、均质温度、冷却速度等工艺参数的变更，非无菌半固体制剂水相与油相混合过程的变更等。 （3）放宽或删除已批准的过程控制限度，可能对制剂的质量产生重大影响。 （4）缓控释制剂的形状、尺寸和印记的变更。 （5）增加片剂的功能性刻痕。 （6）制剂生产过程中用于单元操作的溶剂种类变更。例如，制粒溶剂由水改为乙醇。 对于普通口服固体制剂包衣液中的有机溶剂改为水的情形，则属于中等变更。 （7）缓控释制剂生产中采用设计和工作原理不同的设备替代另一种设备。 （8）无菌制剂生产过程变更可能影响药品无菌保证水平的情形： ①变更产品灭菌工艺，由除菌过滤灭菌工艺变更为终端灭菌工艺或者相反的变更；终端灭菌工艺由残存概率法变更为过度杀灭法或者相反的变更；从干热灭菌、辐射灭菌中的一种灭菌工艺变更为另一种灭菌工艺等。 ②不同设计和工作原理的灭菌柜替代原灭菌柜。 ③变更灭菌柜的药品装载方式，且超出原验证范围的。 ④无菌生产工艺中使用的过滤器材料或孔径的变更。 ⑤无菌生产工艺中，无菌处理操作步骤的增加、减少或替代。 ⑥无菌工艺生产线增加由不同材料（如不锈钢与玻璃、或不同塑料之间的变更）制造、且与无菌溶液或药物成分直接接触的新设备，或者减少无菌工艺生产线的设备。 2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和原因，对变更后工艺进行研究和验证。对于无菌制剂，还需进行无菌/灭菌工艺验证。 （2）提供变更后一批样品的批生产记录。 （3）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （4）根据变更的具体情况、制剂特点及药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点比较变更前后药物的释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标，杂质状况等。 （5）对变更后三批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供3～6个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。 （6）必要时需考虑进行体内生物等效性研究。如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。 六、变更制剂所用原料药的供应商 总体上，新产地原料药的质量不得低于原使用的原料药，变更或增加药品制剂所用原料药的产地不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。 不同企业生产的原料药合成工艺和路线很难一致；即使采用相同的合成工艺，其所用起始原料、中间体、反应试剂、溶剂、生产设备、工艺参数等也很难保持完全一致。因此，变更制剂所用原料药的供应商可能对制剂产生一定的影响，一般需要进行比较全面的研究验证工作。故变更制剂所用原料药供应商一般归入中等变更和重大变更。 （一）中等变更 1．变更情况 此类变更中原料药的物理特性和杂质状况等需保持一致，且对制剂质量无影响。 2．研究验证情况 （1）说明变更的具体情况和原因。 （2）提供变更前后原料药的质量标准。 （3）对变更前后的原料药进行全面的质量对比研究，研究所采用的方法需经过验证，重点比较变更前后原料药的杂质状况、原料药与制剂体内吸收和疗效有关的指标（如晶型、粒度分布、分子量分布、粘度等）等保持一致。 （4）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行质量对比研究，重点证明变更前后样品的溶出/释放行为、或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标、杂质状况等保持一致。 （5）对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验。 （6）对采用变更后原料药生产的一批制剂进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。 （二）重大变更 1、变更情况 除中等变更外的其他变更情形均属于重大变更。 2、研究验证情况 （1）说明变更的具体情况和原因。 （2）提供变更前后原料药的质量标准。 （3）对变更前后的原料药进行全面的质量对比研究，研究所采用的方法需经过验证，重点比较变更前后原料药的杂质状况、原料药与制剂体内吸收和疗效有关的指标（如晶型、粒度分布、分子量分布、粘度等）。 （4）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行质量对比研究，重点比较变更前后样品的溶出/释放行为、或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标、杂质状况等。 （5）对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验。 （6）对采用变更后原料药生产的三批制剂进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。 （7）必要时需考虑进行体内生物等效性研究。 七、变更生产批量 批量变更如伴随其他变更如设备变更、工艺参数的变更，应进行关联变更，按照技术要求较高的变更类别进行。 （一）原料药批量的变更 1、中等变更 1.1、变更情况 非无菌原料药的生产批量变更在原批准批量的10倍以内（包括10倍）。 1.2、研究验证工作 （1）说明批量变更的具体情况和原因，对变更前后的生产工艺及生产设备的设计和工作原理进行对比分析，对变更后的批量进行验证。 （2）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （3）提供变更后一批样品的批生产记录。 （4）对变更前后产品进行比较研究，重点证明变更前后杂质状况和物理特性保持一致。 （5）在年报中报告首批样品的长期稳定性试验数据。 2、重大变更 2.1、变更情况 （1）非无菌原料药的生产批量变更在原批准批量的10倍以上。 （2）无菌原料药的生产批量变更。 2.2、研究验证工作 （1）说明批量变更的具体情况和原因，对变更前后的生产工艺及生产设备的设计和工作原理进行对比分析，对变更后的批量进行生产工艺验证和/或无菌验证。 （2）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （3）提供变更后一批样品的批生产记录。 （4）对变更前后产品进行比较研究，重点证明变更前后杂质状况和物理特性保持一致。 （5）对变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。 （二）制剂批量的变更 如同时符合以下所述的几种变更情形，应按照技术要求较高的变更类别进行。 1、中等变更 1.1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）普通口服固体制剂和半固体制剂的生产批量变更在关键临床试验批或BE批批量的10倍以内（包括10倍）。 （2）非无菌液体制剂的生产批量变更。 （3）微生物负荷水平不变的前提下，采用终端灭菌工艺的制剂的批量变更。 （4）采用无菌生产工艺的注射剂、滴眼剂，生产时间（包括配液、药液存放、过滤、灌装等与无菌保障水平相关的步骤）的增加不超过原批准时限的50%。 1.2、研究验证工作 （1）说明批量变更的具体情况和变更的原因，对变更前后的生产工艺及生产设备的设计和工作原理进行对比分析，对变更后的批量进行验证。 （2）提供变更后一批样品的批生产记录。 （3）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （4）进行变更前后样品进行对比研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为、或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标、杂质状况等保持一致。 （5）在年报中报告首批样品的长期稳定性试验数据。 2、重大变更 2.1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）普通口服固体制剂或半固体制剂的生产批量变更在关键临床试验批或BE批批量的10倍以上。 （2）特殊剂型制剂（如口服缓控释制剂、肠溶制剂、透皮给药制剂、脂质体、长效制剂等）的批量变更。 （3）采用无菌生产工艺的无菌制剂，生产时间（包括配液、药液存放、过滤、灌装等与无菌保障水平相关的步骤）的增加超过了原批准时限的50%。 2.2、研究验证工作 （1）说明批量变更的具体情况和原因，对变更前后生产工艺及生产设备的设计和工作原理进行对比分析，对变更后的批量进行验证。 （2）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （3）提供变更后一批样品的批生产记录。 （4）根据变更的具体情况、制剂特点及药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点比较变更前后药物的释放行为、或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标、杂质状况等。 （5）对变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。 （6）根据变更情况，综合评估是否需要进行BE研究，如申请免除生物等效性研究，需结合工艺的复杂程度、药物特点、批量变更情况、生产设备情况等方面综合考虑，提供充分的依据。 八、变更注册标准 变更药品注册标准一般包括变更原料药及制剂标准中的检验项目、检验方法、规定限度等。药品注册标准变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需考虑分别进行相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。 一般而言，变更原料药和制剂注册标准不应引起药品质量控制水平的降低。变更药品注册标准尚需考虑是否会影响到药品的有效期，如对标准进行了提高（例如缩小限度、增加检验项目等），需考证在原定的有效期内，药品是否符合修订后质量标准的要求。 本部分内容不包含随国家药品标准变更而引起的注册标准变更，具体的变更要求可参照相关公告要求执行（如，国家药品监督管理局关于实施《中华人民共和国药典》有关事宜的公告）。 （一）微小变更 1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）在原标准规定范围内缩小限度 这类变更是指在原标准规定范围内更加严格控制限度。例如，原料药或制剂经过长时间、多批次生产验证，水分、有关物质等指标可以达到更优的控制水平。但是因使用不同级别的原料药而引起限度范围缩小不属于此类变更范畴，例如，采用微粉化处理的原料药替代原未经处理的原料药，而引起粒度分布变小的变更。需注意限度修订一般基于一定批次样品的检测数据并符合相关的技术指导原则。 （2）注册标准中文字描述的变更，此类变更不应涉及检验方法、限度等的变更。 2、研究验证工作 （1）说明具体变更情况和原因，提供变更后的质量标准。 （2）若涉及限度修订，需对一定批次样品批分析结果进行汇总，为质量标准变更提供依据。 （二）中等变更 1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形，如在原注册标准基础上增加新的检验项目并规定其限度等。 通常这类变更可以更有效地控制产品质量。但该变更不包括因安全性或质量原因导致的增加检验项目。另外，因生产工艺改变导致药学方面特性发生变化，而在标准中增加检验项目也不属于此类变更范畴。例如，原料药改用微粉化处理后，在标准中增加粒度分布检查。 2、研究验证工作 （1）说明具体变更情况和原因，提供变更后的质量标准。 （2）对检验方法进行方法学研究（包括方法的选择和方法的验证）。 （3）按变更后的质量标准对三批样品进行检验。 （4）对一定批次样品批分析结果进行汇总，为质量标准变更提供依据。 （三）重大变更 此类变更对药品质量控制水平可能产生较显著的影响，如放宽控制限度；删除注册标准中的任何项目；注册标准检验方法的变更。由于这类变更可能对药品质量控制水平产生较显著的影响，需进行全面的研究和验证： 1、说明具体变更情况和原因，提供变更后的质量标准。 2、对质量标准变更合理性进行研究。 如涉及方法改变，需对新方法进行方法学研究并应与变更前方法进行比较，确保方法变更不引起药品质量控制水平的降低。 如涉及删除标准中任何内容，需结合药品生产过程控制、药品研发过程及药品性质等综合分析和证明该项变更不会引起药品质量控制水平的降低。 如涉及标准限度变更需进行详实的研究，必要时需要有关安全性和/或有效性试验资料或文献资料的支持。限度变更还需基于一定数量批次样品的检测数据并符合相关的技术指导原则。 3、按变更后的质量标准对三批样品进行检验。 九、变更包装材料和容器 包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的包装（即初级包装）、次级包装、外包装及附属物（如给药器具、药棉、干燥剂等）。包装材料和容器的变更可能对药品的鉴别、规格、质量、含量或效价等涉及到药品安全性或有效性的相关因素产生不良影响，取决于制剂的给药途径、包装材料和容器的性能以及包材成分和制剂之间相互作用的可能性。 变更药品的包装材料和容器一般有以下情况，即变更或新增包装材料和容器的供应商，变更或新增包装系统的给药剂量控制装置，变更或新增防儿童误服安全包装、老年人友好包装、盲文印刷等提高用药依从性的包装，变更或新增带有数据传输的智能包装，变更或新增直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形状），变更或新增次级包装、外包装及附属物（如给药器具，药棉、干燥剂等）。总体上，变更药品的包装材料和容器应能对保证产品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用，药物和包装材料之间不得发生不良相互作用。 （一）微小变更 1、具体变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）原料药、单剂量药品包装数量的变更，如，片剂、胶囊、贴剂等固体包装数量变更，注射液等液体制剂药品包装中单剂量药品包装数量（如：支数，等）变更。 （2）多剂量包装容器中的非无菌固体制剂包装数量变更（如，片数、胶囊数、克数，等）。 （3）非无菌原料药、非无菌固体制剂包装容器/材料供应商、尺寸和/或形状的变更，但包装数量（如，每瓶的片数，等）、及包装容器的材料和质量不变。 （4）以下情形中描述的口服固体制剂的包装材料和容器变更为已在上市口服固体制剂直接接触药品使用并具有相同或更好适用性能（例如，遮光、防潮）的包装材料和容器： •增加或改变防儿童误打开锁，从金属螺旋盖变更为塑料螺旋盖，或从塑料螺旋盖改为金属螺旋盖。 • 将一种塑料容器变更为另一种相同类型的塑料容器（例如，将一种高密度聚乙烯（HDPE）容器变更为另一种HDPE容器）。 • 用于除味的包装附属物的变更（例如，炭包）。 • 瓶子填充物的变更（例如，所用棉团的重量或数量的变化）而不改变填充物的种类（例如，棉团改为人造纤维）。 • 增加容器壁的厚度，泡罩包装可以泡的厚度为准。 • 改变或增加瓶盖垫片。 • 改变或增加封口膜（例如，热导密封膜）。 • 变更为一种已在该上市药品的其它规格中使用的新的包装材料和容器。 （5）以下情形描述的非无菌液体制剂的包装材料和容器变更为已在相同给药途径的液体制剂直接接触药品使用（即，与外用液体制剂接触的材料应该是已经用于其它已批准的外用液体制剂）并具有相同或更好适用性能的包装材料和容器： • 增加或改变儿童误打开锁，从金属螺旋盖变更为塑料螺旋盖，或从塑料螺旋盖变更为金属螺旋盖。 • 增加容器壁的厚度。 • 改变或增加瓶盖垫片。 • 改变或增加封口膜（例如，热导密封膜）。 （6）非无菌固体制剂的单剂量包装材料和容器（例如，泡罩包装）变更为在已上市同类型制剂（例如，口服固体制剂、直肠栓剂）中直接接触药品使用并具有相同或更好适用性能的包装材料和容器。 （7）以下情形描述的非无菌半固体制剂包装材料和容器变更为在已上市半固体药品制剂中直接接触药品使用并具有相同或更好适用性能的包装材料和容器。 • 密封件或盖子的变更。 • 增加容器壁的厚度。 • 改变或增加瓶盖垫片。 • 改变或增加封口膜。 • 卷曲密封胶的变更。 2、研究验证工作： （1）说明包装材料变更的原因，并详细描述变更后的包装容器情况。列出变更后包装材料的质量标准，以及在已上市的同给药途径、同类型产品中已有使用的依据。 （2）变更前后包装材料相关特性的对比数据，如对水蒸气的渗透能力，对于密封件的变更还应开展相关研究。 （3）对变更后一批样品进行检验。 （4）对变更后首批样品进行长期稳定性研究，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。 （二）中等变更： 1、具体变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）不影响药品质量的包装材料和容器的变更，本指导原则中另有规定的除外。 （2）无菌原料药包装材料和容器供应商、尺寸和/或形状的变更，但包装规格（如，克数，等）及包装容器的材料和质量不变。 （3）特殊单剂量包装的非无菌制剂单位数量（例如符合说明书单次用量的口服溶液毫升数，单个泡罩包装含有的多个胶囊或片剂，等）的变更。 （4）非无菌制剂包装容器尺寸和/或形状的变更（固体剂型除外（见十一.（一）.3部分）），包装数量不变。 （5）多剂量包装的非无菌制剂在药品包装数量（例如，克数、毫升数）上的变更，固体剂型除外（见十一.（一）.2部分）。 （6）干燥剂的变更。 （7）无菌制剂包装容器的供应商变更，但材质、尺寸、形状等不变。 2、研究验证工作 （1）说明包装材料变更的原因，并详细描述变更后的包装容器情况。列出变更后包装材料的质量标准，以及在已上市产品中已有使用的依据。 （2）变更前后包装材料相关特性的对比数据，如对水蒸气的渗透能力。 （3）进行包材相容性研究、无菌/灭菌工艺验证和包装工艺验证。 （3）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （4）对变更后一批样品进行加速及长期稳定性研究，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。申报时应至少提供3个月稳定性研究数据。 （三）重大变更 1、具体变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）对于液体（例如，溶液剂、悬浮剂、酏剂）和半固体（例如，乳膏剂、软膏剂）制剂，直接接触药品的包装的聚合材料（例如，塑料、橡胶）的变更，且这些变更的聚合材料成分从未在已上市的相同剂型和相同给药途径的药品中使用过。例如，用于已上市局部用软膏剂的聚合材料不被视为用于已上市眼用软膏剂。 （2）对于渗透或半渗透容器密闭系统中的液体（例如，溶液剂、悬浮剂、酏剂）和半固体（例如，乳膏剂、软膏剂）剂型，将一种在渗透或半渗透包材上使用的油墨和/或粘合剂变更为另一种油墨和/或粘合剂，且这种油墨和/或粘合剂从未被用于批准的同种剂型和相同给药途径药品以及相同类型渗透或半渗透包材。 （3）与控制给药剂量或影响药物递送行为相关的直接接触药品的包装组件的变更，例如定量吸入制剂使用的阀门。 （4）对于无菌制剂，任何可能会影响药品无菌保障水平的变更，例如： •从玻璃安瓿变更为带胶塞的西林瓶。 • 从一种容器系统变更为弹性容器系统（软袋）。 • 从一种容器系统变更为预充注射器剂型。 • 从单剂量容器变更为多剂量容器系统。 • 增加或取消容器密闭系统的硅酮处理程序（例如胶塞或注射器管）的变更。 • 无菌制剂直接接触药品的容器尺寸和/或形状的变更。 （5）去除对药品提供额外保护的次级包装组件（例如，避光纸盒、防止透水透气的外包装），或改变或增加可能影响药品杂质谱的次级包装。 （6）变更为一种新的包装材料和容器，且这种新的包装材料和容器与已获批包装材料和容器相比，在某些方面不能提供相同或更好的适用性能。 2、研究验证工作 （1）说明包装材料变更的原因，并详细描述变更后的包装容器情况。列出变更后包装材料的质量标准，以及在已上市产品中已有使用的依据。 （2）变更前后包装材料相关特性的对比数据，如对水蒸气的渗透能力、对于密封件的变更还应开展相关研究。 （3）进行包材相容性研究、无菌/灭菌工艺验证和包装工艺验证。对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更后给药剂量准确性不低于变更前。 （4）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （5）对变更后三批样品进行加速及长期稳定性研究，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。申报时应至少提供3-6个月稳定性研究数据。 十、变更有效期和贮藏条件 药品有效期和贮藏条件变更可能包含以下几种情况：①延长有效期；②缩短有效期；③严格贮藏条件；④放宽贮藏条件。变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需注意分别进行相应的研究工作。 （一）中等变更 1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）延长药品有效期 有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果。延长药品有效期不应超过稳定性长期留样试验已完成的时间。 （2）缩短药品有效期 此类变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短药品有效期。有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果。 2、研究验证工作 （1）说明变更后的有效期及变更原因。 （2）按照确定的稳定性试验方案，对至少三批样品进行稳定性考察。 （二）重大变更 1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）变更药品贮藏条件。 （2）由于药品的生产工艺、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器等方面的变更导致的有效期变更。 2、研究验证工作 （1）详细说明变更后的贮藏条件和/或有效期，说明变更的原因。 （2）按照确定的稳定性试验方案，对至少三批样品进行稳定性考察。 十一、增加规格 本指导原则的药品规格是指单剂量处方中或单一包装容器中主药的含量（或效价）。对片剂、胶囊等单剂量药品，规格以主药在单剂量处方中标示量表示；对于注射剂，规格以单一包装容器中药品重量或体积中主药标示量表示；对于非无菌半固体制剂、口服液体剂、滴眼剂等制剂，规格以处方中药物浓度表示。 增加规格应遵循方便临床用药的原则。其变更应有合理、科学的依据。总体上，增加规格一般应在其临床使用的用法用量范围内，不得大于单次用药的最高剂量，或对成人用药来说不得小于成人单次用药的最低剂量。 本指导原则涵盖的增加规格，是指原研药品增加规格或仿制药增加目前原研药品/参比制剂已有的药品规格，不得改变药品原批准的适应症、用法用量或者适用人群等，均属于重大变更。 研究验证工作： 1、说明变更的具体情况和原因。 2、对新增规格进行处方研究、工艺研究和验证，并与变更前规格进行对比。对于无菌制剂，还需进行无菌/灭菌工艺验证。 3、提供变更后一批样品的批生产记录。 4、对变更后连续生产的三批样品进行检验。 5、对变更规格前后的样品进行质量对比研究，重点考察变更规格前后的药品杂质状况及溶出/释放行为、或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标、杂质状况等是否保持一致。 6、对变更后三批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供3～6个月的稳定性研究资料，并与原规格产品的稳定性情况进行比较。 7、新增规格的生物等效性研究参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》及其他相关指导原则。 十二、变更原料药生产场地 原料药的生产场地（生产、包装、检验和放行场地）变更，包括原料药实际生产地址的改变或同一生产地址内的生产场地的改建、重建和新建。一般来说，同一地址内的生产场地变更的风险小于不同地址，非无菌原料药生产场地变更的风险小于无菌原料药，有同类原料药生产经验的生产场地的变更的风险小于无同类原料药生产经验的生产场地的变更。 变更原料药场地，由于新生产场地生产设备、生产环境（温度和湿度）、技术人员素质等与原生产场地情况很难完全一致，会对原料药生产和质量产生一定的影响，一般需要进行比较全面的研究验证工作。持有人是原料药生产场地变更的责任主体，应当对生产场地变更的必要性、变更的风险进行合理评估，对变更前后原料药的质量控制、稳定性等方面应当进行全面分析和研究验证，重点关注变更前后原料药关键理化性质（如粒度分布、晶型）和杂质状况（包括残留溶剂）等是否保持一致，科学合理地评价生产场地变更对药品安全性和有效性的影响。相同的人员素质是指已在同一地址工作一段时间，且对生产工艺具备足够经验的人员。 总体上，新旧场地生产工艺应保持一致。如变更原料药场地的同时，其生产工艺发生改变，则需按照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。 （一）微小变更 1．变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）变更原料药的贴签地址、外包装地址、稳定性试验地址。 （2）非无菌原料药的生产转移至同一生产地址内变更。但变更前后的生产设备、但变更前后的生产设备、操作规程、环境条件（比如温度和湿度）、质量控制过程和人员素质等方面一致；如发生变更，需按照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。 2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和原因。 （2）比较新旧场地生产工艺情况。对变更前后生产设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号进行比较，进行质量风险评估并说明变更前后生产设备与变更工艺的匹配性。 （3）对变更后的原料药进行工艺验证。 （4）提供变更后一批样品的批生产记录。 （5）对变更前后原料药进行质量对比研究，关键理化性质和杂质状况需保持一致。 （6）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （7）在年报中报告首批样品的长期稳定性试验数据。 （二）中等变更 1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： 本指导原则中未另作规定的任何原料药的生产变更至另一不同的生产场地。 2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和原因。 （2）比较新旧场地生产工艺情况。对变更前后生产设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号进行比较，进行质量风险评估并说明变更前后生产设备与工艺的匹配性。 （3）对变更后的生产进行工艺验证。 （4）提供变更后一批样品的批生产记录。 （5）对变更前后原料药进行质量对比研究，关键理化性质和杂质状况需保持一致。 （6）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （7）对变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。 （三）重大变更 1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： 无菌原料药的无菌生产步骤在同一生产场地改建、重建或新建的生产线或场所，或转移至另一不同生产场地。 对于上述的情形，如果变更后的场地在两年内已有无菌原料药批准生产，可按中等变更实施。 2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和原因。 （2）比较新旧场地生产工艺情况。对变更前后生产设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号进行比较，进行质量风险评估并说明变更前后生产设备与工艺的匹配性。关注生产场地变更对原料药无菌保障水平的影响。 （3）对变更后的原料药进行工艺验证。 （4）提供变更后一批样品的批生产记录。 （5）对变更前后原料药进行质量对比研究，关键理化性质和杂质状况需保持一致。 （6）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （7）对变更后三批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供3～6个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。 十三、变更制剂的生产场地 制剂的生产场地包括持有人所有的或是受托生产企业所有的生产场地。制剂生产场地职能包括：生产制剂、中间体；包装；贴标签；检验原、辅料、药品包装材料和容器、中间体或制剂等。检验场地包括那些执行物理、化学、生物和微生物检测以监测、接收或拒收物料的场地，也包括执行稳定性测试的场地。 制剂的生产场地（生产、包装、检验和放行场地）变更，包括制剂的实际生产地址的改变或同一生产地址内的生产场地的改建、重建和新建。一般来说，同一地址内的生产场地变更的风险小于不同地址，非无菌制剂生产场地变更的风险小于无菌制剂，普通制剂生产场地变更的风险小于特殊剂型制剂，有同类制剂生产经验的生产场地的变更的风险小于无同类制剂生产经验的生产场地的变更。 变更制剂生产场地，由于新生产场地的生产设备、生产环境（温度和湿度）、技术人员素质等与原生产场地情况很难完全一致，会对制剂的生产和质量产生一定的影响，甚至可能影响到药品安全性和有效性，一般需要进行全面的研究和验证工作。持有人是制剂生产场地变更的责任主体，应当对生产场地变更的必要性、变更的风险进行合理评估，对变更前后药品的质量控制、稳定性、生物学等方面应当进行全面分析和研究验证，科学合理地评价生产场地变更对药品安全性和有效性的影响。相同的人员素质是指已在同一地址工作一段时间，且对生产工艺具备足够经验的人员。 总体上，新旧场地处方和生产工艺应保持一致，包括辅料、溶剂、生产的质量过程控制等需保持一致。如变更制制剂场地的同时，其处方和生产工艺发生改变，则需按照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。 （一）微小变更 1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）在同一生产地址内检验和放行场地的变更。 （2）固体口服制剂的印字工序场地的变更。 （3）次级包装和外包装工序、贴签工序场地的变更。 （4）当包装工艺与获批的工艺没有实质性差异时，包装材料和容器灭菌场地的变更。 （5）非无菌制剂、中间体的生产和初级包装场地在同一生产地址内变更。但变更前后的生产设备、操作规程、环境条件（比如温度和湿度）、质量控制过程和人员素质等方面一致；如发生变更，需按照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。 2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和原因。 （2）比较新旧场地处方和生产工艺情况。对变更前后生产设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号进行比较，进行质量风险评估并说明变更前后生产设备与变更工艺的匹配性。 （3）对变更后的制剂进行工艺验证。 （4）提供变更后一批样品的批生产记录。 （5）对变更前后样品进行质量对比研究，重点考察质量标准的符合性，必要时进行溶出度的对比研究。 （6）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （7）对变更后首批样品进行长期稳定性研究工作，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。 （二）中等变更 1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）检验和放行场地的变更至另一不同地址的生产场地。 （2）本指导原则中未另作规定的任何制剂、中间体的生产变更至另一不同地址的生产场地。 （3）终端灭菌工艺制剂在同一生产地址内变更生产场地。 （4）未被列入重大变更的任何制剂和缓控释、肠溶固体口服制剂的初级包装变更至另一不同地址的生产场地。 2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和原因。 （2）比较新旧场地处方和生产工艺情况。对变更前后生产设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号进行比较，进行质量风险评估并说明变更前后生产设备与变更工艺的匹配性。 （3）进行变更后样品的工艺验证。 （4）提供变更后一批样品的批生产记录。 （5）进行变更前后的样品的质量对比研究工作，重点证明变更前后样品的溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持、杂质状况保持一致。 （6）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （7）对变更后首批样品进行加速和长期稳定性研究，并与变更前药品稳定性情况进行比较。申报时应至少提供3个月稳定性研究数据。 （三）重大变更： 1、变更情况 此类变更包括但不限于以下情形： （1）终端灭菌工艺的无菌制剂变更至另一不同地址的生产场地；非终端灭菌工艺的无菌制剂同一地址或不同地址内变更生产场地。如果变更后的生产地址在两年内已有相同剂型的药品生产，可按中等变更实施。 （2）特殊剂型制剂的生产，变更至另一不同地址的生产场地。这些类型的药品包括但不限于缓控释、肠溶固体口服制剂、透皮给药制剂、脂质体、长效制剂等。 （3）直接接触药品包装可能影响药物利用的速率或程度的药品的生产和初级包装，变更至另一不同地址的生产场地。如，定量吸入制剂、干粉吸入制剂和鼻腔喷雾制剂等。 2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和原因。 （2）比较新旧场地处方和生产工艺情况。对变更前后生产设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号进行比较，进行质量风险评估并说明变更前后生产设备与变更工艺的匹配性。 （3）完成变更后连续3批样品的工艺验证工作。 （4）提供变更后一批样品的批生产记录。 （5）进行变更前后的样品的质量对比研究工作，重点比较变更前后样品的溶出/释放行为、或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标、杂质状况等。 （6）对变更后连续生产的三批样品进行检验。 （7）对变更后前三批样品进行加速和长期试验稳定性研究，并与变更前药品稳定性情况进行比较。申报时应至少提供3个月稳定性研究数据。 （8）对于特殊剂型，一般需考虑进行生物等效性研究。如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。 参考文献：略 附件3-2 《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明（略） 附件4-1 化学药品注册受理审查指南（第一部分 注册分类1、2、5.1类） （征求意见稿） 一、适用范围 化学药品注册分类1、2、5.1类药物临床试验申请/药品上市许可申请。 二、受理部门 由国家药品监督管理局药品审评中心受理。 三、资料基本要求 按照《药品注册管理办法》及《化学药品注册分类及申报资料要求》的规定，提供符合要求的申报资料。申报资料应根据现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》（以下简称CTD）格式整理，目录及项目编号不能改变，对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“不适用”并说明理由。 （一）申请表的整理 药品注册申请表、申报资料自查表、小型微型企业收费优惠申请表（如适用）与申报资料份数一致，其中至少两份为原件；填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。 （二）申报资料的整理 2套完整申请资料（至少1套为原件）+1套综述资料（应包含模块一、模块二），每套装入相应的申请表（综述资料中的申请表应为原件），具体要求详见《申报资料基本要求》。 四、形式审查要点 （一）申报事项审查要点 1．获准开展药物临床试验的药物拟增加适应症（或者功能主治）以及增加与其他药物联合用药的，申请人应当提出新的药物临床试验申请。获准上市的药品增加适应症（或者功能主治）需要开展药物临床试验的，应当提出新的药物临床试验申请。 2．药物临床试验终止后，拟继续开展药物临床试验的，应当重新提出药物临床试验申请。药物临床试验申请自获准之日起，三年内未有受试者签署知情同意书的，该药物临床试验许可自行失效；仍需实施药物临床试验的，应当重新申请。 3．药物临床试验申请和药品上市许可申请按所申报的适应症管理，同一药物不同适应症应分别提交注册申请。对于同一适应症涉及多个临床试验方案的申请，需在申请表其他特别申明事项中简要说明。 4．符合《药品注册管理办法》第三十六条情形的，可以直接提出非处方药上市许可申请，同时应在申请表中予以说明。 5．药品上市许可申请审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。申请人名称变更、注册地址名称变更等不涉及技术审评内容的，应当及时书面告知药品审评中心并提交相关证明性资料。 （二）沟通交流审查要点 1．申请附条件批准的，申请人应当就附条件批准上市的条件和上市后继续完成的研究工作等与药品审评中心沟通交流，经沟通交流确认后提出药品上市许可申请。 2．申请优先审评审批的，申请人在提出药品上市许可申请前，应当与药品审评中心沟通交流，经沟通交流确认后，在提出药品上市许可申请的同时，向药品审评中心提出优先审评审批申请。 3．申请人在提出新药首次药物临床试验申请之前，应向药审中心提出沟通交流申请。 4．已申请沟通交流的，应提交与该申请相关的沟通交流编号、沟通交流回复意见，并就回复意见进行逐项答复。 5. 对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申报资料质量的，或国际同步研发的临床试验申请，在监管体系完善的国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请，应予以说明。 （三）申请表审查要点 1．药品注册申请表 按照药品注册申请表填表说明的要求规范填写申请表，填报信息应与证明文件中相应内容保持一致。 1.1药品加快上市注册程序：按照该申请实际情况勾选。经沟通交流确认后，勾选“优先审评审批程序”的，在提出药品上市许可申请的同时，按照《优先审评审批工作程序》提出优先审评审批申请；勾选“特别审批程序”的，应按照《药品特别审批程序》办理。 1.2申请事项：按照该申请实际申请事项填写。申请临床研究（包括附加申请免临床研究的），选临床试验；申请上市，选择上市许可。 1.3药品注册分类：化学药品应参考《化学药品注册分类及申报资料要求》选择。 1.4其他事项：同时申请减免临床研究，则选减或免临床研究，并提交减免临床研究的理由及相关资料；符合小型微型企业条件的企业申请收费优惠的，可选小微企业收费优惠。 1.5药品通用名称：应当使用国家药品标准或者药品注册标准收载的药品通用名称。未列入国家药品标准或者药品注册标准的，申请人在提出药品上市许可申请时，应当提交通用名称证明原件，或同时提出通用名称核准申请。 1.6同品种已被受理或同期申报的其他制剂及规格：填写该品种已被受理或同期申报的制剂或不同规格品种的受理号及名称，包括联合用药的制剂受理号及名称。若为完成临床研究申请上市的，需填写原临床申请受理号、临床试验批件号、临床试验登记号或生物等效性试验备案号等。 1.8主要适应症或功能主治：简略填写主要适应症或者功能主治，应涵盖申报资料中所申请的适应症信息。适应症分类应与适应症一致。 1.9是否涉及特殊管理药品或成分：属于麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品管理的特殊药品，应选填。 1.10同品种新药监测期：新药进入监测期之日起，不再受理其他申请人的同品种注册申请；已批准临床的，可受理申报上市许可申请。 1.11本次申请为：填写申报品种本次属于第几次申报。简要说明既往申报及审批情况，如申请人自行撤回或因资料不符合审批要求曾被国家药品监督管理局不予批准等情况。原申请审批结束后，方可再行申报。 1.12申请人及委托研究机构 所填报的信息应与证明文件中相应内容保持一致，并指定其中一个申请机构负责向国家缴纳注册费用。已经填入的申请人各机构均应当由其法定代表人或接受其授权者（另需提供签字授权书原件）在此签名、加盖机构公章（须与其机构名称完全一致）。 2．小型微型企业收费优惠申请表 如符合小微企业行政事业性收费优惠政策，可提交小型微型企业收费优惠申请表并提供如下信息： 2.1.基本信息：如企业名称、联系人、联系电话等，应与药品注册申请表有关信息一致。 2.2.从业人员、上一纳税年度营业收入、企业资产总值等：申请人依实际情况填写。 2.3.应由其法定代表人或接受其授权者（另需提供签字授权书原件）在此签名、加盖机构公章（须与其机构名称完全一致）。 （四）申报资料审查要点 1．产品相关证明性文件 1.1 原料药、药用辅料及药包材证明文件 1.1.2制剂选用已登记原辅包关联审评时，还应提交原料药、药用辅料及药包材使用授权书复印件(如适用)。如为供应商出具，需有原料药、药用辅料和药包材企业授权，并附授权信。 1.2专利信息及证明文件 申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明。应由申请人出具，并承诺对可能的侵权后果承担全部责任。 1.3麻醉药品、精神药品研制立项批复文件复印件(如适用) 1.5商标信息及证明文件 申请使用商品名的，应当提供商标注册证。 1.6药物临床试验相关证明文件（上市申请适用） 《药物临床试验批件》/临床试验通知书复印件/生物等效性试验备案登记号、临床试验用药质量标准及临床试验登记号等相关材料，并就《药物临床试验批件》/临床试验通知书中意见进行逐项答复。 1.7委托研究相关证明文件 申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制等的，应提供申请人与被委托方签订的完整合同书复印件。二次委托研究应提供申请人与中间机构，及中间机构与委托研究机构之间的完整的委托研究合同。 非临床研究安全性评价机构应提供《药物非临床研究质量管理规范》（简称GLP）资质证明。采用境外已经完成的药理毒理研究资料支持境内申请人提交申请的，应符合《有关提交境外完成的非临床试验相关证明性文件的要求》。临床试验机构应提供备案证明。 1.8药械组合产品相关证明性文件 经属性界定确认属于药品或以药品为主的药械组合产品，应提交药械组合产品的属性界定结果通知书复印件。 对于以药品为主的药械组合产品且注册分类为化学药品新药的，在提出药物临床试验申请、药品上市许可申请时取消应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可的要求。 1.9允许药品上市销售证明文件（境外已上市的境外生产药品适用） 1.9.1境外药品管理机构出具的允许该药品上市销售的证明文件、公证认证文书及中文译文。 1.9.2对于生产国家或地区按食品或按医疗器械管理的制剂，应提供该国家或者地区有关管理机构允许该品种上市销售的证明文件。 1.10境外药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证认证文书及中文译文（如适用）。 2．申请人/生产企业证明性文件 2.1申请人资质证明文件 2.1.1申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）。申请人药品生产许可证及其变更记录页（上市许可适用）。 2.1.2境外申请人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书、公证文书及中文译文，以及注册代理机构的营业执照复印件。上市许可申请时，如变更注册代理机构，还应提交境外申请人解除原委托代理注册关系的文书、公证文书及中文译文。 2.2生产企业资质证明文件 2.2.1生产企业机构合法登记证明文件（营业执照等）。生产企业药品生产许可证及变更记录页（上市许可适用）。 2.2.2境外药品管理机构出具的该药品生产企业和包装厂符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证认证文书及中文译文。（境外生产药品适用） 对于生产国家或地区按食品管理的制剂，应提供该国家或地区药品管理机构出具的该生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件，或有关机构出具的该生产企业符合ISO 9000质量管理体系的证明文件。对于生产国家或地区按医疗器械管理的制剂，应提供企业资格证明文件。 2.2.3申请新药临床试验的，应提供申请人出具的其临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备的情况说明。 2.3小微企业申报资料（如适用）：企业的工商营业执照副本复印件；上一年度企业所得税纳税申报表（须经税务部门盖章确认）或上一年度有效统计表（统计部门出具）原件。 3．其他申报资料 3.1注册分类及依据 申请人应按照《化学药品注册分类及申报资料要求》明确注册分类，并在模块一说明函中说明分类依据。 3.1.1化学药品新药指中国境内外均未上市的药品，含创新药和改良型新药。 3.1.2含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物的新复方制剂，应按照化学药品注册分类1类进行申报。 3.1.3属于化学药品原注册分类1.2类情形的药品按照化学药品注册分类1类申报。属于化学药品原注册分类1.4类情形的药品按化学药品注册分类2.3类申报。 3.1.4含有境内/境外已上市药品的活性成份，申请境内外均未上市的新适应症，按化学药品注册分类2.4类申报。 3.1.5审评审批过程中发现注册分类与实际情况不符的，申请人应主动撤回，修改完善后再行申报。 3.1.6在新药审批期间，新药的注册分类和技术要求不因相同活性成份的制剂在国外获准上市而发生变化。在新药审批期间，其注册分类和技术要求不因国内药品生产企业申报的相同活性成份的制剂在我国获准上市而发生变化。 境外生产药品注册申请首先获得批准后，已经批准境内申请人进行临床试验的，可以按照药品注册申报程序继续办理其申请，符合规定的，国家药品监督管理局批准其进行生产；申请人也可以撤回该项申请，重新提出仿制药申请并予以说明。 3.2申报资料真实性声明，应由申请人声明对所申报的材料真实性负责，保证申报资料的真实有效。同时，需要法定代表人签字盖章。在域外形成的此文件，应经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证。 3.3 临床试验方案：对于申请减免临床试验的，应同时提交临床试验计划和方案。 3.4临床试验报告主文件应按照ICH 《E3：临床研究报告的结构与内容》相关要求逐项提交。报告封面应符合ICH E3要求，加盖临床研究机构有效公章，印章应加盖在文字处。临床试验数据库资料参照相关要求执行。 3.5拟使用的药品通用名称，未列入国家药品标准或者药品注册标准的，应当在提出药品上市许可申请时同时提出通用名称核准申请，并提交通用名称核准相关资料，单独成袋。 3.6拟申报注册的药械组合产品，已有同类产品经属性界定为药品的，按照药品进行申报；尚未经属性界定的，申请人应当在申报注册前向国家药品监督管理局申请产品属性界定。属性界定为药品为主的，按照《药品注册管理办法》规定的程序进行注册，其中医疗器械部分参照医疗器械注册申报资料要求提交，单独成袋。 3.7 申请人撤回注册申请后重新申报的，应对重新开展或者补充完善的相关情况进行详细说明。 （五）其他提示 1．麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产；但是，国务院药品监督管理部门另有规定的除外。 2．化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批要求，参照《药品注册管理办法》及相关规定办理。在药品制剂注册申请时，由药品制剂注册申请人一并提供原料药研究资料的，应严格按照CTD要求提交完整的原料药申报资料。 3．关于取消证明事项的公告中规定的“改为内部核查”的证明事项，按公告要求执行。 4．境外生产的药品所提交的境外药品管理机构出具的证明文件（包括允许药品上市销售证明文件、符合药品生产质量管理规范证明文件以及允许药品变更证明文件等），为符合世界卫生组织推荐的统一格式原件的，可不经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证。 5．上市申请时，如临床试验总结报告起始日期无法证明获准临床试验之日起三年内实施的，应提交获准临床试验之日起三年内的首例受试者知情同意书复印件。 6．在已获准开展的临床试验期间，提出新增适应症临床试验申请的，申请时与首次申请重复的资料可免于提交（模块一除外），但应在申报资料中列出首次申请中相关资料的编号。 7．申请人应当在三十日内完成补正资料，申请人无正当理由逾期不予补正的，视为放弃申请。 五、受理审查决定 （一）受理 1．受理通知单：符合形式审查要求的，出具《受理通知书》一式两份，一份给申请人，一份存入资料。 2．缴费通知书：需要缴费。 依照《关于发布药品、医疗器械产品注册收费标准的公告》（2015年第53号）、《关于化学药品新注册分类收费标准有关事宜的通告》（2016年第124号）及《化学药品注册分类改革工作方案》政策解读（二）等文件要求缴费。 （二）补正 申报资料不齐全或者不符合法定形式的，应一次告知申请人需要补正的全部内容，出具《补正通知书》。 （三）不予受理 不符合要求的，出具《不予受理通知书》，并说明理由。 （四）受理流程图 六、其他 其他未尽事宜，请参照《药品注册管理办法》等现行的法律法规、技术指导原则有关文件执行。 七、附件 1．化学药品1、2、5.1类注册申报资料自查表 2．参考目录 附件1 化学药品1、2、5.1类注册申报资料自查表 附件4-2 化学药品注册受理审查指南 （第二部分 注册分类3、4、5.2类） （征求意见稿） 一、适用范围 化学药品注册分类3、4、5.2类药物临床试验申请/药品上市许可申请。 二、受理部门 由国家药品监督管理局药品审评中心受理。 三、资料基本要求 按照《药品注册管理办法》及《化学药品注册分类及申报资料要求》的规定，提供符合要求的申报资料。申报资料应根据现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》（以下简称CTD）格式整理，目录及项目编号不能改变，对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“不适用”并说明理由。 （一）申请表的整理 药品注册申请表、申报资料自查表与申报资料份数一致，其中至少两份为原件；填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。 （二）申报资料的整理 2套完整申请资料（至少1套为原件）+1套综述资料（应包含模块一、模块二），每套装入相应的申请表（综述资料中的申请表应为原件），具体要求详见《申报资料基本要求》。 四、形式审查要点 （一）申报事项审查要点 1．药物临床试验终止后，拟继续开展药物临床试验的，应当重新提出药物临床试验申请。药物临床试验申请自获准之日起，三年内未有受试者签署知情同意书的，该药物临床试验许可自行失效；仍需实施药物临床试验的，应当重新申请。 2．仿制药以及其他符合条件的情形，经申请人评估，认为无需或者不能开展药物临床试验，符合豁免药物临床试验条件的，申请人可以直接提出药品上市许可申请，同时应在申请表中予以说明。 3．符合《药品注册管理办法》第三十六条情形的，可以直接提出非处方药上市许可申请，同时应在申请表中予以说明。 4．仿制药申请，原则上应在所选参比制剂纳入参比制剂公布目录后提出。相关技术指导原则不推荐参比制剂的品种除外。所选参比制剂未纳入参比制剂目录的，在申报前应与药审中心沟通交流并达成一致意见后，方可提交。 5．药品上市许可申请审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。申请人名称变更、注册地址名称变更等不涉及技术审评内容的，应当及时书面告知药品审评中心并提交相关证明性资料。 （二）沟通交流审查要点（如适用） 1．申请附条件批准的，申请人应当就附条件批准上市的条件和上市后继续完成的研究工作等与药品审评中心沟通交流，经沟通交流确认后提出药品上市许可申请。 2．申请优先审评审批的，申请人在提出药品上市许可申请前，应当与药品审评中心沟通交流，经沟通交流确认后，在提出药品上市许可申请的同时，向药品审评中心提出优先审评审批申请。 3．已申请沟通交流的，应提交与该申请相关的沟通交流编号、沟通交流回复意见，并就回复意见进行逐项答复。 （三）申请表审查要点 按照药品注册申请表填表说明的要求规范填写申请表，填报信息应与证明文件中相应内容保持一致。 1．药品加快上市注册程序：按照该申请实际情况勾选。经沟通交流确认后，勾选“优先审评审批程序”的，在提出药品上市许可申请的同时，按照《优先审评审批工作程序》提出优先审评审批申请；勾选“特别审批程序”的，应按照《药品特别审批程序》办理。 2．申请事项：按照该申请实际申请事项填写。申请临床研究，选临床试验；申请上市，选择上市许可。 3．药品注册分类：化学药品应参考《化学药品注册分类及申报资料要求》选择。 4．其他事项：同时申请减免临床研究，则选减或免临床研究，并提交减免临床研究的理由及相关资料。 5．药品通用名称：应与所选参比制剂的通用名称一致。未列入国家药品标准或者药品注册标准的，申请人在提出药品上市许可申请时，应当提交通用名称证明原件，或同时提出通用名称核准申请。 6．商品名称：选择“不使用”。 7．同品种已被受理或同期申报的其他制剂及规格：填写该品种已被受理或同期申报的制剂或不同规格品种的受理号及名称，包括联合用药的制剂受理号及名称。若为完成临床研究申请上市的，需填写原临床申请受理号、临床试验批件号、临床试验登记号或生物等效性试验备案号等。 9．主要适应症或功能主治：简略填写主要适应症或者功能主治，应涵盖申报资料中所申请的适应症信息。适应症分类应与适应症一致。 10．是否涉及特殊管理药品或成分：属于麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品管理的特殊药品，应选填。 11．同品种新药监测期：新药进入监测期之日起，不再受理其他申请人的同品种注册申请；已批准临床的，可受理申报上市许可申请。 12．本次申请为：填写申报品种本次属于第几次申报。简要说明既往申报及审批情况，如申请人自行撤回或因资料不符合审批要求曾被国家药品监督管理局不予批准等情况。原申请审批结束后，方可再行申报。 13．申请人及委托研究机构 所填报的信息应与证明文件中相应内容保持一致，并指定其中一个申请机构负责向国家缴纳注册费用。已经填入的申请人各机构均应当由其法定代表人或接受其授权者（另需提供签字授权书原件）在此签名、加盖机构公章（须与其机构名称完全一致）。 （四）申报资料审查要点 1．产品相关证明性文件 1.1原料药、药用辅料及药包材证明文件 1.1.2制剂选用已登记原辅包关联审评时，还应提交原料药、药用辅料及药包材使用授权书复印件(如适用)。如为供应商出具，需有原料药、药用辅料和药包材企业授权，并附授权信。 1.2专利信息及证明文件 申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明。应由申请人出具，并承诺对可能的侵权后果承担全部责任。 1.3麻醉药品、精神药品研制立项批复文件复印件(如适用) 1.5药物临床试验相关证明文件（上市申请适用） 《药物临床试验批件》/临床试验通知书复印件/生物等效性试验备案登记号、临床试验用药质量标准及临床试验登记号等相关材料，并就《药物临床试验批件》/临床试验通知书中意见进行逐项答复。 1.6委托研究相关证明文件 申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制等的，应提供申请人与被委托方签订的完整合同书复印件。二次委托研究应提供申请人与中间机构，及中间机构与委托研究机构之间的完整的委托研究合同。 非临床研究安全性评价机构应提供《药物非临床研究质量管理规范》（简称GLP）资质证明。采用境外已经完成的药理毒理研究资料支持境内申请人提交申请的，应符合《有关提交境外完成的非临床试验相关证明性文件的要求》。临床试验机构应提供备案证明。 1.7药械组合产品相关证明性文件 经属性界定确认属于药品或以药品为主的药械组合产品，应提交药械组合产品的属性界定结果通知书复印件。 1.8允许药品上市销售证明文件（境外已上市的境外生产的药品适用） 1.8.1境外药品管理机构出具的允许该药品上市销售的证明文件、公证认证文书及中文译文。 1.8.2对于生产国家或地区按食品或按医疗器械管理的制剂，应提供该国家或者地区有关管理机构允许该品种上市销售的证明文件。 1.9境外药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证认证文书及中文译文（如适用） 2．申请人/生产企业证明性文件 2.1申请人资质证明文件 2.1.1申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）。申请人药品生产许可证及其变更记录页（上市许可适用）。 2.1.2境外申请人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书、公证文书及中文译文，以及注册代理机构的营业执照复印件。上市许可申请时，如变更注册代理机构，还应提交境外申请人解除原委托代理注册关系的文书、公证文书及中文译文。 2.2生产企业资质证明文件 2.2.1生产企业机构合法登记证明文件（营业执照等）。生产企业药品生产许可证及变更记录页（上市许可适用）。 2.2.2境外药品管理机构出具的该药品生产企业和包装厂符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证认证文书及中文译文。（境外生产药品适用） 对于生产国家或地区按食品管理的制剂，应提供该国家或地区药品管理机构出具的该生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件，或有关机构出具的该生产企业符合ISO 9000质量管理体系的证明文件。对于生产国家或地区按医疗器械管理的制剂，应提供企业资格证明文件。 3．其他申报资料 3.1注册分类及依据 申请人应按照《化学药品注册分类及申报资料要求》明确注册分类，并在模块一说明函中说明分类依据。 3.1.1仿制药要求与原研药品具有相同的活性成分、剂型、适应症和给药途径，强调仿制药品与参比制剂的质量和疗效一致。规格、用法用量等涉及人种差异、特殊剂型、专利规避等情形的，应符合相关技术指导原则要求。 3.1.2 对于参比制剂明确，且境内同品种已上市的仿制药，应按照化学药品4类申报（境内生产药品适用）。 3.1.3审评审批过程中发现注册分类与实际情况不符的，申请人应主动撤回，修改完善后再行申报。 3.1.4境外生产药品注册申请首先获得批准后，已经批准境内申请人进行临床试验的，可以按照药品注册申报程序继续办理其申请，符合规定的，国家药品监督管理局批准其进行生产；申请人也可以撤回该项申请，重新提出仿制药申请并予以说明。 3.2申报资料真实性声明，应由申请人声明对所申报的材料真实性负责，保证申报资料的真实有效。同时，需要法定代表人签字盖章。在域外形成的此文件，应经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证。 3.3仿制药上市注册申请时，在注册批生产规模符合要求的前提下，申报资料至少需要包括三个注册批样品6个月稳定性试验数据。 3.4 临床试验方案：对于申请临床同时提出减免临床试验的，以及境内未有同品种上市的药品直接提出上市许可申请的，应同时提交临床试验计划和方案。 3.5临床试验报告封面应符合临床试验报告相关指导原则要求，并应加盖临床研究机构有效公章，印章应加盖在文字处。临床试验数据库资料参照相关要求执行。 3.6拟使用的药品通用名称，未列入国家药品标准或者药品注册标准的，应当在提出药品上市许可申请时同时提出通用名称核准申请，并提交通用名称核准相关资料，单独成袋。 3.7拟申报注册的药械组合产品，已有同类产品经属性界定为药品的，按照药品进行申报；尚未经属性界定的，申请人应当在申报注册前向国家药品监督管理局申请产品属性界定。属性界定为药品为主的，按照《药品注册管理办法》规定的程序进行注册，其中医疗器械部分参照医疗器械注册申报资料要求提交，单独成袋。 3.8申请人撤回注册申请后重新申报的，应对重新开展或者补充完善的相关情况进行详细说明。 （五）其他提示 1．麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产；但是，国务院药品监督管理部门另有规定的除外。 2．化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批要求，参照《药品注册管理办法》及相关规定办理。在药品制剂注册申请时，由药品制剂注册申请人一并提供原料药研究资料的，应严格按照CTD要求提交完整的原料药申报资料。 3．关于取消证明事项的公告中规定的“改为内部核查”的证明事项，按公告要求执行。 4．境外生产的药品所提交的境外药品管理机构出具的证明文件（包括允许药品上市销售证明文件、符合药品生产质量管理规范证明文件以及允许药品变更证明文件等），为符合世界卫生组织推荐的统一格式原件的，可不经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证。 5．生物等效性试验应按照《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（2015年第257号）等相关要求办理。属化学药品注册分类3类、4类、5.2类的放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品、药品类易制毒化学品及细胞毒类药品，申请人进行自我评估后，在能够确保受试者安全的前提下，可进行BE试验备案。 6．上市申请时，如临床试验总结报告起始日期无法证明获准临床试验之日起三年内实施的，应提交获准临床试验之日起三年内的首例受试者知情同意书复印件。 7．在已获准开展的临床试验期间，提出新增适应症临床试验申请的，申请时与首次申请重复的资料可免于提交（模块一除外），但应在申报资料中列出首次申请中相关资料的编号。 8. 申请人应当在三十日内完成补正资料，申请人无正当理由逾期不予补正的，视为放弃申请。 五、受理审查决定 （一）受理 1．受理通知单：符合形式审查要求的，出具《受理通知书》一式两份，一份给申请人，一份存入资料。 2．缴费通知书：需要缴费。 依照《关于发布药品、医疗器械产品注册收费标准的公告》（2015年第53号）、《关于化学药品新注册分类收费标准有关事宜的通告》（2016年第124号）及《化学药品注册分类改革工作方案》政策解读（二）等文件要求缴费。 （二）补正 申报资料不齐全或者不符合法定形式的，应一次告知申请人需要补正的全部内容，出具《补正通知书》。 （三）不予受理 不符合要求的，出具《不予受理通知书》，并说明理由。 （四）受理流程图 六、其他 其他未尽事宜，请参照《药品注册管理办法》等现行的法律法规、技术指导原则有关文件执行。 七、附件 1．化学药品3、4、5.2类注册申报资料自查表 2．参考目录 附件4-3 化学药品注册受理审查指南起草说明（略） 附件5 化学药品变更受理审查指南（征求意见稿） 化学药品变更受理审查指南（征求意见稿） 一、适用范围 国家药品监督管理部门审批的补充申请事项；国家药品监督管理部门备案事项（境外生产药品适用）以及《药品注册管理办法》中规定的药物临床试验期间变更事项。 二、受理部门 由国家药品监督管理局药品审评中心受理。 三、资料基本要求 按照《药品注册管理办法》及《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》等规定，提供符合要求的申报资料。目录及项目编号不能改变，对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“不适用”并说明理由。 （一）申请表的整理 药品注册申请表、申报资料自查表、小型微型企业收费优惠申请表（如适用）与申报资料份数一致，均为原件。填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。 （二）申报资料的整理 2套完整申请资料（至少1套为原件），每套装入相应的申请表，申报资料首页为申报资料项目目录，具体要求详见《申报资料基本要求》。 四、形式审查要点 （一）申报事项审查要点 1．对附条件批准的药品，持有人应当在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究，以补充申请方式申报。 药品注册证书及附件要求持有人在药品上市后开展相关研究工作的，持有人应当在规定时限内完成，并按照《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》中的“国家药品监管部门规定需要审批/备案/年报的其他变更事项”申报。 2．对于已上市化学药品发生变更的，申请人应参照相关技术指导原则进行全面评估，按照《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》选择变更事项。 如经备案审查发现变更事项与实际情况不符的，申请人应主动撤回，修改完善后再行提交。 如经审评发现审批类变更事项与实际情况不符的，申请人可选择主动撤回，修改完善后再行提交；也可选择继续办理其申请。 3．药物临床试验被责令暂停后，申办者拟继续开展药物临床试验的，应当在完成整改后提出恢复药物临床试验的补充申请。 临床试验期间，对于变更临床试验方案、重大药学变更、非临床研究重要安全性发现等可能增加受试者安全性风险的，申办者应按照相关规定及时递交补充申请；若申办者同时发生变更的，由变更后的申办者提交补充申请，并提交相关证明文件。 4．新修订《药品管理法》实施前批准的药品，上市许可持有人应当按照新修订《药品管理法》第四十九条和《国家药监局关于贯彻实施〈中华人民共和国药品管理法〉有关事项的公告》（2019年第103号）关于上市许可持有人制度的有关规定更新说明书和标签中上市许可持有人的相关信息，境外生产药品在药品审评中心备案。国家药品监督管理局对说明书和标签修订另有要求的除外。 5．多个变更事项可合并提出补充申请。 （二）申请表审查要点 按照药品注册申请表填表说明的要求规范填写申请表，填报信息应与证明文件中相应内容保持一致。 1．除提出变更的内容外，其余均应与药品批准证明文件保持一致，发生变更的应填写变更后内容。 2．药品注册分类：按本品种原批准的注册分类属性选择相应的选项。 3．同品种已被受理或同期申报的其他制剂及规格：填写该品种已被受理或同期申报的制剂或不同规格品种的受理号及名称，包括联合用药的制剂受理号及名称。 4．补充申请的内容：应简要填写本次补充申请所变更的各项具体内容，应与申请表第5项申请事项分类保持一致，并涵盖申报资料中所申请的变更内容。 5．本次申请为：填写申报品种本次属于第几次申报。简要说明既往申报及审批情况，如申请人自行撤回或因资料不符合审批要求曾被国家药品监督管理局不予批准等情况。原申请审批结束后，方可再行申报。 6．申请人及委托研究机构 所填报的信息应与证明文件中相应内容保持一致，并指定其中一个申请机构负责向国家缴纳注册费用（需缴费事项适用）。已经填入的申请人各机构均应当由其法定代表人或接受其授权者（另需提供签字授权书原件）在此签名、加盖机构公章（须与其机构名称完全一致）。 （三）申报资料审查要点 1．药品注册证书及其附件的复印件 包括申报药品历次获得的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。如药品注册证书、补充申请批件、药品标准修订批件、临床试验通知书等。附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺、说明书、标签及其他附件。 2．证明性文件 2.1申请人/生产企业证明性文件 2.1.1申请人及生产企业机构合法登记证明文件（营业执照等）。申请人及生产企业药品生产许可证及其变更记录页（上市后变更适用）。 2.1.2 境外申请人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书、公证文书及中文译文，以及注册代理机构的营业执照复印件。 2.2允许药品变更的证明文件 对于境外生产药品上市后变更的，应当提交境外药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证认证文书及中文译文。除涉及增加药品规格、制剂的生产场地变更、上市许可持有人、生产企业名称或注册地址名称变更外，境外药品管理机构不能出具有关证明文件的，可以依据当地法律法规的规定做出说明。 2.3申请使用/变更药品商品名的，应提供商标注册证。 2.4改变境外生产场地或包装厂的，应提交境外药品管理机构出具的该药品生产企业/包装厂符合药品生产质量管理规范的证明文件。 2.5 根据国家药品标准或者国家药品监督管理局的要求修改境外生产药品说明书的，应提供新的国家药品标准或者国家药品监督管理局要求修改说明书的文件。 2.6按规定变更境外生产药品包装标签的，应提供有关规定的文件内容。 2.7对于国家药品监管部门规定的其他事项变更的，应提交相关规定。 2.8境外生产药品注册代理机构发生变更的，应提供境外持有人解除原委托代理注册关系的文书、公证文书及中文译文。 2.9原料药、药用辅料及药包材证明文件（涉及变更时适用） 2.9.2制剂选用已登记原辅包关联审评时，还应提交原料药、药用辅料及药包材使用授权书复印件（如适用）。如为供应商出具，需有原料药、药用辅料和药包材企业授权，并附授权信。 2.10委托研究相关证明文件 申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制等的，应提供申请人与被委托方签订的完整合同书复印件。二次委托研究应提供申请人与中间机构，及中间机构与委托研究机构之间的完整的委托研究合同。 非临床研究安全性评价机构应提供《药物非临床研究质量管理规范》（简称GLP）资质证明。采用境外已经完成的药理毒理研究资料支持境内申请人提交申请的，应符合《有关提交境外完成的非临床试验相关证明性文件的要求》。临床试验机构应提供备案证明。 3．检查相关信息（如适用） 根据申请变更事项提供相应资料，包括药品研制情况信息表，药品生产情况信息表，现场主文件清单，药品注册临床试验研究信息表，临床试验信息表，标准复核意见及样品检验报告,质量标准,生产工艺信息表。 4．临床试验报告封面应符合临床试验报告相关指导原则要求，并应加盖临床研究机构有效公章，印章应加盖在文字处。临床试验数据库资料参照相关要求执行。（如适用） （四）其他提示 1．药品批准证明文件已失效的，相关品种的补充申请不予受理。 2．再注册申请尚未完成审批程序前申报补充申请的，申请人应当在药品补充申请表中列明相关再注册申请情况，同时提交相关再注册申请的受理通知单复印件。 3．关于取消证明事项的公告中规定的“改为内部核查”的证明事项，按公告要求执行。 4．境外生产的药品所提交的境外药品管理机构出具的证明文件（包括允许药品上市销售证明文件、符合药品生产质量管理规范证明文件以及允许药品变更证明文件等），为符合世界卫生组织推荐的统一格式原件的，可不经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证。 5．符合国务院规定的小微企业，已按规定免收临床试验注册费的创新药，在临床试验期间提出的补充申请时，按要求提交《小型微型企业收费优惠申请表》及小微企业申报资料的，免收注册费。 6．申请人应当在三十日内完成补正资料，申请人无正当理由逾期不予补正的，视为放弃申请。 五、受理审查决定 （一）受理 1．受理通知单：符合形式审查要求的，出具《受理通知书》一式两份，一份给申请人，一份存入资料。 2．缴费通知书：需要缴费，备案事项不需要缴费。 依照《关于发布药品、医疗器械产品注册收费标准的公告》（2015年第53号）及《化学药品注册分类改革工作方案》政策解读（五）等文件要求缴费。 （二）补正 申报资料不齐全或者不符合法定形式的，应一次告知申请人需要补正的全部内容，出具《补正通知书》。 （三）不予受理 不符合要求的，出具《不予受理通知书》，并说明理由。 （四）受理流程图 六、其他 其他未尽事宜，请参照《药品注册管理办法》等现行的法律法规、技术指导原则有关文件执行。 七、附件 1．化学药品变更申报资料自查表 2．参考目录 附件6 反馈意见表 资料来自NMPA。 空气净化器商标注册属于第几类 空气净化器也被称为“空气过滤器”的机器,